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【陈建明教授】低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用(四)

陈建明精准保胎2020-11-19 15:47:39

     


  作者:武警广东省总队医院 陈建明


近年来,低分子肝素(LMWH)在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多,尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑,担心用药后造成母体和/或胚胎出血,担心低分子肝素对胚胎的发育有不良影响。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素,我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述,每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。


第四节、卵巢过度刺激综合征

一、卵巢过度刺激综合征(OHSS)概述

OHSS是由于注射促性腺激素(Gn)促排卵助孕过程中刺激卵泡发育较多、卵巢增大,并产生过多的卵巢激素或激素前体所致的一种常见并发症,严重时可危及患者生命。

近年来,随着辅助生殖技术(ART)的广泛应用,OHSS已逐渐成为继发于促排卵的主要医源性并发症。OHSS为自限性疾病,常发生于促排卵后黄体阶段或妊娠早期。根据OHSS发生的时间可分为早发型和迟发型。早发型通常指在注射HCG后3~7天发生,主要由外源性HCG所致,其病情严重程度与卵泡数、E2水平有关;如无妊娠,10天后缓解,如妊娠则病情加重。迟发型指应用HCG后12~17天发生的OHSS,主要由胚胎植入后产生的内源性HCG所致,与妊娠尤其是多胎妊娠有关。迟发型往往由于持续的内源性的HCG作用而发生更严重的并发症。

OHSS主要特点是双侧卵巢体积增大、多卵泡生长和卵泡膜黄素化囊肿。由于毛细血管通透性增加导致的大量高蛋白液体(尤其是白蛋白)从血液进入第三间隙,引起血液浓缩,血容量减少,少尿、腹水、胸水、电解质紊乱、高凝状态、肝肾功能损害、血栓形成、成人呼吸窘迫综合征,甚至死亡。应用Gn进行卵巢刺激的OHSS的发生率轻度为8.4%~23%,中度0.5%~7%,重度0.8%~7.1%。若未采取任何风险预防措施,中重度OHSS发病率在体外受精(IVF)周期中可达到5%以上。

静脉血栓栓塞症(VTE)是ART中极其罕见却致命的并发症,Gn是诱发VTE的最主要原因;VTEIVF周期中的发病率为0.11%,致死率为1/45000-1/500000。血栓通常发生在静脉,多为头颈部;动脉血栓多发生于脑部。虽然OHSS并发VTE极其罕见,但一旦发生VTE,尤其是肺动脉栓塞(PE),其后果极其严重。促排卵过程中,一旦发生血栓前状态,早期积极足量使用低分子肝素进行预防就显得尤为关键。

重度OHSS治疗目的主要是补充血容量、防止血液浓缩、纠正水电解质平衡紊乱、抗凝,防治其他并发症。


二、卵巢过度刺激综合征的预防

1、GnRH-a诱发排卵

注射HMG/FSH促排卵时,当有2-3个直径≥18mm成熟卵泡、12-15mm中小卵泡≥5个、E2大于2000-3000pg/ml时,有发生OHSS风险的可能,此时不要注射HCG诱发排卵,选择注射GnRH-a诱发排卵是预防OHSS的首要措施。

注射短效GnRH-a后的“flare-up”刺激内源性LH峰产生的LH峰有两个特点:一是LH峰是内源性的;二是LH活性持续的时间较短,高度激发的LH峰在体内持续24~36小时,短于自然排卵周期的48h,峰值水平与自然周期相同,可以减少和避免卵巢囊肿的形成,降低OHSS的发生。而HCG在体内的半衰期可达7天,它对卵巢的持续性刺激,极易发生OHSS;

由于黄体期垂体分泌LH脉冲减少,促黄体作用减弱,且GnRH-a有可能直接作用于卵巢,抑制卵巢甾体激素的合成,导致黄体功能不全,故在注射GnRH-a后35小时、排除了发生OHSS可能时,注射HCG2000IU预防黄体缺陷,继之口服黄体酮12-14天补充黄体。如果不能排除发生OHSS风险时,禁用HCG黄体支持,注射或口服黄体酮12-14天支持黄体功能。

2、GnRH-a使用方法:卵泡成熟时,皮下注射短效醋酸曲普瑞林(达必佳或达菲林)0.1~0.2mg,或肌注醋酸丙氨瑞林0.15~0.45mg;排卵后肌注或口服黄体酮12-14天。

3、E2水平检测:E2水平的升高是卵巢受FSH作用的结果,是OHSS发生的危险因素。治疗周期血E2水平过高,如卵泡成熟时血E2≥4000pg/ml,近100%发生OHSS,并可迅速发展为重度;E2≥2500pg/mL,为发生OHSS的高危因素;E2<1000pg时,一般不会发生OHSS。

4、补充黄体:注射醋酸曲普瑞林或醋酸丙氨瑞林后48小时阴超检查,阴超提示排卵后口服黄体酮12-14天,可选择任意一种黄体酮。

达芙通:每天20mg,分2次口服。

益玛欣:每天200~400mg,分2次口服。

琪宁:每天200~300mg,分2次口服。

安琪坦:每天200~300mg,分2~3次空腹口服或阴道给药。

 烯丙雌醇:每天10mg口服。


三、卵巢过度刺激综合征的治疗

治疗常用药物:低分子肝素、白蛋白、羟乙基淀粉、溴隐亭、来曲唑、消炎痛、扑尔敏、糖皮质激素、阿司匹林等。

1、白蛋白:白蛋白静脉滴注,每天20~50g,滴速<50ml/h。50g的白蛋白可以使大约800ml液体15分钟内回流至血循环中。

2、羟乙基淀粉(HES、贺斯):6%贺斯静滴,日剂量一般不超过33ml/kg;HES分子质量远大于白蛋白的69ku,约为200~1000ku。HES作为白蛋白的替代品进行扩容治疗,其预防OHSS的作用与白蛋白相同甚至更有效,其价格低于白蛋白,避免了白蛋白所带来的潜在的病毒传播的可能。

3.多巴胺受体激动剂卡麦角林能部分阻断血管内皮生长因子(VEGF)-受体-2磷酸化水平来降低VEGF表达。0.5mg/d就能阻断VEGF诱导的血管通透性增加,从而达到降低血管通透性的作用,预防OHSS。国外报道在重度OHSS患者取卵后2天开始给予卡麦角林1mg/d,可以迅速缓解症状。卡麦角林能减少早发OHSS,并对妊娠率、种植率、流产率没有显著影响。也可选用溴隐亭、每天2.5mg,连续口服或肛门置入16天。

卡麦角林:3个研究应用0.5mg/d卡麦角林(Cb2),1个研究应用0.25mg/d。用药起始时间为HCG日或取卵日,用药持续4-21天。用药组OHSS发生率显著降低,但重度患者未见明显差异,用药组临床妊娠率、流产率与对照组相似。

研究未发现Cb2有明显的副作用,即使早孕期应用也无害处。Cb2每周应用7mg,未发现流产率和畸形率较正常人群有增加。

推荐在HCG日注射HCG前数小时应用口服卡麦角林,0.5mg/d,连续8天;肛门用溴隐亭2.5mg/d,连用16天后考虑调整用药。

溴隐亭:40例OHSS高危患者,自取卵日起应用2.5mg/d,共16天。应用溴隐亭组早发型及中度OHSS发生率显著降低,新鲜周期胚胎移植率显著升高。

4.黄体酮:肌注大剂量黄体酮,每天40mg~200mg,可起到预防OHSS的作用。其机制可能为抗雌激素效应,直接抑制卵巢激素的释放,拮抗醛固酮的作用等。

5.糖皮质激素:糖皮质激素对OHSS高危人群保护作用机制尚不明确,可能与其消炎、改善微循环和降低血管通透性有关。当卵泡成熟有发生OHSS风险时酌情口服甲泼尼龙8-16mg/d或强的松10-20mg/d,至OHSS风险消失后停药。

6、芳香化酶抑制剂:对OHSS高风险者,注射达必佳诱发排卵后口服来曲唑2.5-5mg/d,共用5-14天,血中E2下降,OHSS风险可能降低。


四、卵巢过度刺激综合征抗凝治疗

(一)低分子肝素

1、用法及剂量

在注射GnRH-a的同时,根据D-二聚体水平每天注射低分子肝素1-2支、口服阿司匹林0.1,直至来月经或OHSS风险消失。

如已发生OHSS但未妊娠,每天注射低分子肝素1-3支,至OHSS缓解后2~3周或更长时间;如果妊娠,继续注射至孕8-12周,或根据DD水平酌情注射至DD恢复正常、发生血栓的风险消除后停药,必要时全孕期持续注射低分子肝素。

2、注意事项:注射LMWH应按照体重给药,每次100U/kg或1mg/kg,每12小时1次皮下注射,肾功能不全者慎用。有严重肾功能不全的患者建议使用普通肝素(UFH),因为UFH不经肾脏排泄。

3、不良反应:LMWH的不良反应最常见的是肝功能受损;肝功损伤多为一过性的,一般无需治疗;当转氨酶≥100IU时,适当给予保肝药物,如多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)、思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)、复方甘草酸苷等。过敏偶见,出血、血小板减少及骨质疏松等不良反应少见。


(二)磺达肝葵钠

对有OHSS倾向或已发生OHSS的患者,如果体重≥70kg、或每天注射低分子肝素2-3支不方便时,可以选择使用磺达肝葵钠(安卓);磺达肝癸钠是人工合成的活化因子Ⅹ选择性抑制剂,治疗剂量个体差异小,每日皮下注射1支(2.5mg),无需监测凝血功能。对肾功能影响小于低分子肝素。

磺达肝葵钠抗凝效果优于低分子肝素,出血等副作用小于低分子肝素(无统计学意义),获益-危险净收益优于低分子肝素。对严重肝功能受损者使用磺达肝葵钠时不需要进行剂量调整。


陈建明

2018年2月13日

 



注:因为陈教授工作繁忙,公众号无法回复患者的病情咨询。如需要,请下载“平安好医生”,搜索“陈建明”或医生号:6032111,提交病史、病情描述和近期相关检查资料,等待陈教授的回复。


编辑:贾晶华

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